Quand la douleur dure

Publié par Université de Montpellier UM, le 14 mars 2019   130

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Des scientifiques de l’Institut des neurosciences de Montpellier ont mis au jour les mécanismes responsables de l’installation et du maintien des douleurs neuropathiques chroniques.Après neuf ans de recherche un candidat médicament est à l’essai et pourrait devenir la toute première thérapie spécifique de ce type de douleur.

C’est l’histoire d’une rencontre fusionnelle entre une molécule appelée FL et son récepteur FLT3. Une idylle restée clandestine jusqu’à ce que Jean Valmier, chercheur à l’institut des neurosciences de Montpellier (INM) la mette en évidence. Car cette histoire, encore une fois, finit mal et provoque ce que l’on connaît sous le nom de « douleurs neuropathiques chroniques ». Une pathologie touchant près de quatre millions de personnes en France.

Douleurs chroniques

« Une douleur est dite neuropathique quand elle est consécutive à l’atteinte des nerfs, explique le chercheur. Elle peut être due à une intervention chirurgicale, à une lésion, à un traitement ou une infection. » C’est le cas par exemple du zona. La douleur devient chronique « quand elle dure au-delà de trois mois et peut persister même lorsque la cause déclenchante, le zona par exemple, est soignée », précise le chercheur.

Aucun médicament ne permet de soigner cette « douleur-maladie ». La morphine, antalgique puissant, entraîne trop d’effets secondaires graves pour être prescrite sur le long terme. Idem pour les autres médicaments dits de « repositionnements », des médicaments initialement conçus pour traiter d’autres pathologies telles que l’épilepsie ou la dépression mais qui peuvent soulager la douleur. De plus, comme le souligne Jean Valmier « quand ils fonctionnent ils ne diminuent la douleur que de moitié et la moitié d’une douleur c’est toujours une douleur. C’est un énorme enjeu de santé publique. Il y a une demande des patients qui souffrent, du médecin qui est désespéré parce qu’il ne peut pas faire grand-chose et bien sûr de l’industrie pharmaceutique parce que s’ils avaient un médicament comme ça, ce serait un blockbuster comme on dit ».

Le mécanisme s’emballe

Une situation qui s’explique par l’ignorance qui entourait jusque-là le mécanisme de cette douleur. On sait que lorsqu’un nerf est lésé, les cellules sanguines affluent sur le lieu de l’agression et sécrètent des molécules capables d’activer les neurones sensitifs générant la douleur. C’est un mécanisme normal. « Mais parfois le mécanisme s’emballe, détaille le chercheur et les molécules qu’elles libèrent vont hyper-activer les neurones sensitifs. Ceux-ci, au lieu d’envoyer des informations normales, vont créer beaucoup de décharges électriques. » Des décharges envoyées au système nerveux central qui risque alors de dysfonctionner en développant une hyper-excitabilité persistante et donc une douleur chronique.

Et c’est là que nous retrouvons nos deux inséparables restés jusque-là si discrets. Neuf ans après le lancement des premières manipulations, Jean Valmier est parvenu à démontrer « que le récepteur FLT3 situé sur le neurone est activé par un ligand, la molécule FL sécrétée par les cellules sanguines ; or c’est leur rencontre qui déclenche dans le système sensitif et sensoriel une réaction en chaîne, à l’origine de la douleur chronique. Si j’inhibe ce récepteur la douleur disparaît ». Le concept prouvé, restait à trouver un moyen de bloquer ce récepteur FLT3 sans effet secondaire pour le patient.

Cinq millions de molécules screenées

Pour cela Jean Valmier a fait appel à Didier Rognan, chimiste et directeur du Laboratoire d’innovation thérapeutique (LIT) de Strasbourg. Le chimiste a ainsi « screené » ou trié informatiquement plus de cinq millions de molécules en fonction de leurs propriétés physico-chimiques avant d’en sélectionner une soixantaine et de les envoyer à Jean Valmier. « Je regardais si les molécules empêchaient le ligand (FL) de se fixer sur le récepteur et le cas échéant je vérifiais si elles empêchaient l’activation du récepteur. »

Les deux chercheurs s’arrêtent alors sur celle qu’ils baptiseront BDT001. En véritable chaperon, cette molécule empêche FL de venir se fixer à FLT3 bloquant ainsi son activation et donc la douleur. Testée sur des souris, BDT001 fait non seulement disparaître la douleur neuropathique chronique sans entraîner d’effets secondaires mais elle permet aussi de prévenir une éventuelle douleur en cas d’opération chirurgicale par exemple. « Elle agit en trois heures et son effet perdure pendant 48 heures. »

Prendre son mal en patience

Autre avantage de cette molécule, « elle n’a aucun effet sur la douleur normale. Elle est antalgique mais pas anesthésique ». Autrement dit, pas de risque de laisser traîner sans vous en rendre compte votre main sur une plaque de cuisson à 100°C avec BDT001, si sa probable application à l’homme était confirmée.

La découverte a déjà permis de déposer quatre brevets, propriétés de l’Inserm et de l’Université de Montpellier. Les deux scientifiques ont quant à eux fondé l’entreprise Biodol Therapeutics pour pour suivre les tests sur cette molécule : « Il faut faire la preuve que ce mécanisme est bien aussi important chez l’homme que chez la souris. Ça peut prendre deux ou trois ans si tout se passe bien. » Viendront ensuite les tests sur des cohortes de patients, « mais la mise sur le marché ce n’est pas pour demain ». Il faudra donc prendre son mal en patience avant que nos vieilles douleurs ne soient plus qu’un lointain souvenir.